各种单基因突变导致的生长、智力、性发育异常等的发病率虽然很低，但种类甚多。遗传方式有：常染色体显性遗传（AD）、常染色体隐性遗传（AR）、X连锁显性遗传（XD）及X连锁隐性遗传（XR）；此外还有多基因遗传。本节主要介绍在儿童少年期相对较为多见的骨骼、内分泌、代谢、神经等系统的基因突变所引起的生长、智力、性发育异常疾病。这类疾病由于是遗传物质的改变所致，因此目前大多也无治疗良策，主要通过遗传咨询，预防患病胎儿的出生。
一、骨骼系统疾病
（一）软骨发育不全（achondroplasia）
AD，约80％病例是新突变产生，发病率为1／万。病因为长骨软骨细跑形成障碍，软骨成骨受阻。本病为常见的侏儒畸形之一，曾作为侏儒的代称。主征：出生时即头大、鼻梁低、前额与下颌前突，面容粗犷；体矮，成年男性平均身高132cm，女性123cm，躯干近于正常，四肢粗短，手指肥硕呈车轮状张开，臀部后翘。X线：与正常人相反，从胸椎到腰椎弓根的距离逐渐变狭，髂骨嵴短而圆，能坐切迹变小，股骨最近端呈卵圆形、半透明。骨盆小，髋关节受累，造成患者走路呈摇摆步态。一般具有正常寿命。无特殊治疗方法。
（二）假性软骨发育不全（pseudoachondroplasia）
Ⅰ、Ⅲ型为AD，Ⅱ、Ⅳ型为AR。主征：病变累及脊柱、骨骺与干骺端的短肢侏儒，但颅面部正常。其他：生后6月－4岁起病，尺骨比挠骨长，腓骨比胫骨长，弓形下肢，步态蹒跚。体矮，成年时身高80－130cm。
（三）锁骨颅骨发育不良（cleidocranial dysplasia）
AD。30％病例为新突变。主征：中度矮个子，短头伴前额突出。前囟迟闭及颅缝骨化延迟。锁骨部分或全部缺如，致两肩下垂并向前靠拢。其他：面中部发育不良，四肢长，髋内翻和骨盆畸形致走路呈鸭步态。胸廓小。牙齿发育差，出牙延迟。智力正常，预后较好。
（四）进行性骨性纤维化发育不良（fibrodysplasia ossificans progressiva）
AD。培养的皮肤成纤维细胞的碱性磷酸酶水平低。主征：体矮，颈椎畸形，骨化性肌炎。其他：秃发，耳聋，股骨颈短宽，大趾畸形，第5指（趾）弯曲，中度智力低下。
（五）Marfan综合征
又称蜘蛛样指趾综合征。AD，群体发病率为1.72/万，25％~35％为散发病例。因第15号染色体上肌原纤维蛋白的基因突变而致病。主征：骨骼表现为身材瘦高，四肢、指趾细长，呈蜘蛛样指趾；眼近视，晶体半脱位；心脏二尖瓣脱垂。其他：皮下脂肪少。可有主动脉窦或升主动脉瘤。预后取决于心血管病变，平均死亡年年龄为40岁。
二、内分泌系统疾病
（一）遗传性垂体性侏儒I型（pituitary dwarfism）
AR。垂体前叶功能不足，主要是生长激素缺乏引起生长障碍。患儿出生时生长和体重正常，第一年的生长发育亦多正常。一年后生长开始落后，3岁以后渐趋明显，成年后身高仍不足130cm，但身材比例匀称，智力发育正常。用外源性生长激素治疗，身材可明显提高，疗效好。
（二）假性甲状旁腺功能减退（pseudohypoparathyrodism）
又称Albright遗传性骨营养不良。XD。病人的甲状旁腺激素分泌并不缺乏，而是体内终末器官，尤其是骨骼或肾靶细跑受体对甲状旁腺激素全部或部分无反应、结果甲状旁腺激素不能发挥生理效应，甲状旁腺代偿性增生肥大，甲状旁腺激素分泌增多。主要特征：圆脸，体短，身材粗壮，骨骼畸形。大多数在3-4岁以后出现低血钙性手足抽搐。其他：智力低下，肾功能缺陷。可用维生素D和钙剂治疗，以控制抽搐，纠正低血钙症。饮食中避免高磷食物。
（三）糖尿病I型
即为胰岛素依赖型，幼年发病。多基因遗传。主征：多饮、多食、多尿和体重减轻，身材发育差。治疗：应用胰岛素及控制饮食。
（四）家族性库兴综合征（familial cushing syndrome）
又称皮质酮增多症。AR，女性多。向心性肥胖，满月脸，“水牛”背；生长发育迟缓；高血压，心脏扩大；皮薄，肌肉少，腰腹部、大胆处有紫色纹。
（五）类固醇激素代谢异常
类固醇激素有盐皮质素、糖皮质素及性激素，其代谢过程涉及多种酶，若其中任一酶的基因突变，都会引起缺陷酶的前激素增多和后激素减少，导致代谢紊乱，影响盐、糖皮质素及性激素的合成与分泌。其中21-羟化酶、17-羟化酶、11-羟化酶、20，22碳链酶系、3β-羟脱氢酶及18—羟化酶缺陷会引起肾上腺皮质增生兼性征异常，即先天性肾上腺皮质增生症；17，20—碳链酶、17β还原酶和50—还原酶缺陷会影响雄激素合成或转化，导致男性女性化或间性。
1．先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH） AR，活产儿中发病率为1／5000—1／50000，有种族差异，本病在我国也较为多见，男女之比为1：2．3。主要有下列4种。
（1）21—羟化酶缺陷（21 hydroxylase deficiency）：此病最为多见，占86．5％、90％以上。患者体内糖皮质累减少、盐皮质素正常（单纯型）或减少（失盐型）、雄激素增多。主征：女性外生殖器男性化，出生时即阴蒂肥大；男性性早熟，其阴蒂、阴茎婴幼儿期就随年龄增大而明显增大。骨龄提前，10岁前生长发育迅速，成年后身材矮，男性体型。女性第二性征发育受阻，无月经，乳房不发育。其他：多毛，2—3岁后可出现阴毛；失盐型生后不久（8—12天）有呕吐、腹泻、脱水等低钠高钾表现，不及时治疗易早期夭折。血17－羟孕酮、睾酮及尿17—酮类固醇均增高。小剂量地塞米松抑制试验阳性。治疗；用糖皮质素可控制病情，失盐型还需加用盐皮质素。
（2）11—羟化酶缺陷（11 hydroxylay deficiency）：约占1％－5％。患者体内糖皮质素减少，盐皮质素及雄激素增高。主征：女性男性化，男性性早熟，幼年生长过速，成年过矮等同21羟化酶缺陷。其他：高血压，高钠低钾血症，此与21羟化酶缺陷相反。血睾酮、尿17—羟类固醇和17-酮类固醇均增加。小剂量地塞米松抑制试验阳性。治疗：糖皮质素。
（3）17-羟化酶缺陷（17 hydroxylase deficiency）：约占2.3％。患者体内糖皮质素及性激素明显减少，盐皮质素增多。主征：男性外生殖器完全女性化，男女性的第二性征均不发育，原发闭经。身材高，血压高，高钠低钾血症。其他：男性隐睾、不发育，内生殖道缺如：女性卵巢、内外生殖器均不发育或发育差。血中雌、雄激素及尿17-羟类固醇、17-酮类固醇均明显减少。治疗：糖皮质素。
（4）20，22—碳链酶缺陷（20，22 desmolase deficiency）：约占3．3％。患者体内糖、盐皮质素及性激素均缺乏。主征：生后呕吐、腹泻、严重脱水；用糖、盐皮质素及时治疗，病情可缓解；否则早期夭折。男性外生殖器完全女性化。其他：男隐睾、无内生殖道，皮肤黑。血中雌、雄激素、皮质醇及尿17-羟类固醇、17-酮类固醇均明显减少，血钠低、血钾高。治疗：糖、盐皮质素。
2．睾丸17，20-碳链酶缺陷（deficiency of testicular 17，20 desmolase）XR。影响性激素合成和正常性分化。男性外生殖器女性化或间性，隐睾，内生殖道发育不全，青春期无性征发育。身材高。血雌、雄激素均低下；HCG和ACTH兴奋试验可见17—羟孕酮明显升高，但睾酮无变化。治疗：选一性别，手术矫正，性激素替代治疗。
3.17-酮类固醇还原酶缺陷（deficiency of 17 ketosteroid reductase）也称17β-还原酶缺陷。AR。本病睾酮合成障碍。男性外生殖器间性，青年期常有乳房发育。血睾酮低下，脱氢异雄酮和雄烯二酮均升高；雌激素升高。性激素测定具有诊断和鉴别诊断意义。性激素替代治疗。
4.5α-还原酶缺陷（deficiency of 5 alpha-reductase）又称男性假两性畸形II型。AR。本病因此酶缺陷使睾酮转化为二氢睾酮（DHT）受障，致使男性外生殖器分化受障而呈间性：重度尿道下裂，有盲端阴道，阴囊分裂，阴茎小，性腺及内生殖道正常。青春期有男性性征发育，但无胡须及痤疮。血睾酮正常，但DHT低下，HCG兴奋试验可见T/DHT比值增加。患者外生殖器经手木矫正后，可有生育力。
（六）雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome AIS）
又称睾丸女性化综合征（testicular feminization syndrome）。XR。患者有男性核型（46，XY）及睾丸，雄激素也为男性正常水平，但因X染色体上雄激素受体基因突变，致使靶组织对雄激素不发生生物效应，从而表现出内、外生殖器及第二性征女性化。根据表型可分为：①完全型：外生殖器完全女性化，无内生殖道，青春期乳房发育，身材较同胞高，体毛少，无阴毛、腋毛，皮肤细腻，女性性格、体型。睾丸易恶变。②不完全型：女性外阴为主，但阴蒂稍肥大；内生殖道吴氏管可部分发育，无子宫及输卵管；青春期体型男性化但伴乳房发育，原发闭经。血雄激素为男性水平，雌激素比男性高，LH升高，FSH正常或偏高；雄激素受体测不到或减少、异常。治疗：完全型于青春期性征发育完善后应手术切除睾丸；不完全型于青春期应即切除睾丸，以免男性化，并补充雌激素，对异常外阴手术整形。
（七）Refenstein综合征
又称不完全型男性假两性畸形I型。XR。本病与不完全型AIS类同，但表型更倾向男性。内外生殖器可有一定程度男性化，但不完全。患者外表可由较严重的会阴型尿道下裂伴乳房发育到无尿道下裂仅为小阴茎、阴囊分裂、无乳房发育。男性内生殖道发育不全，无子宫、输卵管，无精子。血LH升高、睾酮和雌二醇为男性高水平。雄激素受体量减少或异常。治疗：雄激素替代治疗及整形术。本病术后无生育力。
（八）下丘脑—垂体性性发育异常
在青春期性成熟时，下丘脑对性激素的负反馈抑制敏感性降低，促性腺激素释放激素开始分泌，血中FSH和LH增高，促使性腺发育成熟和分泌性激素，从而出现第二性征和生育功能。正常性发育时间，女孩一般10－12岁开始，男孩一般11—13岁开始．第二性征的初发体征，在女孩可见乳房开始发育，出现少量阴毛；男孩可见睾丸长大，阴囊变薄及少量阴毛。若女孩在8岁前、男孩在9岁前开始出现第二性征的初发体征应考虑为性早熟。如女孩到13岁、男孩到14岁无发育可谓性发育延迟；如从出现初发体征到月经初潮或生殖器生长完成超过5年也应考虑性发育延迟。若到19—20岁仍无性发育，应视为性发育不全。性发育成熟的时间和骨龄密切相关，二者呈平行关系，与实际年龄关系不大。
1．特发性性早熟AD。外显不全。病因不甚明确，可能累及控制性成熟的下丘脑性中枢，使下丘脑后部对前部的阻遏作用失去，以致垂体过早释放促性腺激素，过早出现性发育体征，骨龄提前，身材矮，智力和牙齿相当于其实际年龄。本病应注意先排除颅内肿瘤、脑积水等颅内病变引起的继发性性早熟。预后与正常人相同。治疗：甲孕酮。
2．体质性青春期延迟 多基因遗传，男女均可发生，以男性为多，往往有家族史。患者出生时身长体重正常，以后身高和骨龄逐渐落后于同龄儿，到青春期更为显着，第二性征发育不良，但性发育和内分泌检查状况与其骨龄相符；待到性发育的骨龄时，患者可有正常的青春发育期的生长发育和性发育，内分泌检查也可达正常青春期水平。其性发育的实际年龄往往到16—17岁以后开始，男可晚到20岁，女可晚到18岁。本病应先排除全身性和营养不良引起的性发育延迟，如结核病、糖尿病等。治疗：不宜过早用性激素，以免抑制下丘脑-垂体功能。如到16岁仍无发育，在家长或患者要求下，男可试用HCG，女可先用雌激素，再作人工周期。
3．性发育不全 下丘脑-垂体性性发育不全症伴促性腺激素减少，此与性腺所致性发育不全症伴促性腺激素增多不同；本症有外因所致，如肿瘤、创伤、炎症等，也有遗传因素基因突变所致，分述如下，
（1）劳蒙毕综合征（Laurence—Moon—Bielf syndrome）：又称性幼稚-多指畸形综合征。AR，男女之比为2：1。因下丘脑、垂体均有病理改变，分泌LHRH缺陷，导致性腺和性器官发育不良，青春期延迟。主征：肥胖，智力低下，第一、二性征发育不良，视网膜色素变性，多指（趾）、并指（趾）。尿17—酮类固醇、促性腺激素低于正常。无有效治疗方法。
（2）垂体性性幼稚：①选择性垂体性性幼稚症。AR，仅有促性腺激素缺乏，其他垂体前叶激素分泌正常。②性幼稚-嗅觉丧失综合征。又称家族性单纯性促性腺激素缺乏症。原名Kallman综合征。XD或AD，外显不全。患者除性幼稚外伴嗅觉丧失或减退。②促黄体生成激素（LH）缺乏症。AR，是单一性的LH缺乏症，雄激素减少，如用HCG治疗，示有雄激素反应；FSH正常，睾丸可有生精功能；但真能生育病人甚少。治疗：男可用HCG，女用雌激素替代治疗，必要时可试用下丘脑的LHRH或垂体促性腺激素以促进生育。
三、代谢病
（一）苯丙酮尿症（phenylketonuria，pKU）
AR，我国新生儿发病率为1/1．6万，本病是最常见的引起智力低下的先天代谢病。病因为肝脏内合成苯丙氨酸羟化酶缺乏。主征：智力低下，96％患儿IQ＜50，60％＜20；80％惊厥，有脑电图异常。头发细黄，皮肤色浅，虹膜淡黄色。尿有“发霉”臭味。血中苯丙氨酸增高（＞20mg／ml），尿中苯丙氨酸、苯丙酮酸增高；尿三氯化铁试验阳性。现开展新生儿筛查，确诊后即用低苯丙氨酸饮食使血中苯丙氨酸浓度控制在3－10mg／m1，疗效显着，治疗持续时间至少应至6~8岁。未治疗者预后不佳，3／4患者于30岁前死亡。本症可作产前基因诊断。
（二）同型胱氨酸尿症（homocystinuria）
AR，新生儿发病率为1／20万。因缺乏胱硫醚β合成酶而发病。主征：多发性血栓形成，晶体脱位，身体瘦长，蜘蛛样指（趾），轻、中度智力低下。其他：惊厥，“卓别林”式步态，骨质疏松易骨折。血中甲硫氨酸、同型胱氨酸轻度增高（胱氨酸减少），尿中同型胱氨酸增高（氰化硝基普钠试验阳性），硫氨酸增高。预后不佳，常伴发血栓栓寒而猝死。
（三）粘多糖贮积症I型（mucopolysaccharidosis）
又称Hurler综合征、承雷病。AR。为溶酶体a-L-艾杜糖醛酸酶缺乏，发病率1／10万新生儿。主征；进行性发育迟缓，体矮，智力低下，舟状头，颈短，面容粗陋，有角膜混浊，关节僵硬，活动受限，驼背。其他：视网膜色素沉着，耳聋，胸廊畸形，肝脾肿大，腹大，心脏瓣膜缺损和动脉硬化等。粘多糖筛查阳性，根据酶活性测定可检出携带者。预后差，多于儿童期死亡。
（四）粘多糖贮积症II型（mucopolysaccharidosis）
又称Hunter综合征。XR，无女性患者，发病率为6/10万。为艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺乏。主征：与I型相似，但无角膜混浊，背不驼。其他：多毛，进行性耳聋；肌肉痉挛，行为莽撞。10岁后2／3患者有惊厥发作。生化诊断如I型，主要根据临床表现相鉴别。重型者多在青春期前死亡。
（五）糖原贮积症I型（glycogenosis）
又称肝肾糖原贮积症，Von Gieke病。AR，发病率1／20万。为葡萄糖—6—磷酸酶（肝）缺乏。主征：一岁前后起病，矮小，进行性肝和肾肿大，腹部明显突出。严重低血糖、惊厥。乳酸性酸中毒。其他：喂养困难，生长发育差。伴高脂血症，高乳酸血症，酮血症和高尿酸血症。生化诊断：给糖原后血糖不升高，而乳酸盐缓慢增多；血小板及肝活检葡萄糖—6—磷酸酶缺乏，但有大量糖原和脂质贮积。
（六）半乳糖血症（galactosemia），
AR，发病率1／3．5万－1／6．5万。因半乳糖—1—磷酸尿苷酰转移酶（Ga1—1—pUT）缺陷致半乳糖—1—磷酸、半乳糖等在体内增多而出现毒性。主征：生后哺乳不久就出现特异症状，即呕吐、腹泻、脱水、体重不增、迁延性黄疸、出血倾向等，肝脾肿大，最早于1个月后出现白内障，1岁后智力障碍，生长发育落后。生化诊断：摄入乳糖后，血、尿半乳糖增多。可新生儿期筛查，早期诊断，给予无乳糖饮食（大豆奶粉）治疗，效果好。
（七）自毁容貌综合征（Lesh—Nyhansyndrome）
XR，发病率1／3．8万。为次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖转移酶缺乏。主征：生长发育迟缓，强迫性痉挛，舞蹈样手足徐动，自咬嘴唇、手指致残，智力低下。其他：伴高尿酸盐血症，尿酸盐肾结石，痛风石，痛风性关节炎。诊断：大多有高尿酸血症，酶学分析。可检出携带者与产前诊断。
（八）抗维生素D性佝偻病（vitamineD、resistand rickets）
又称低磷酸血症性佝偻病。XD，为肾小管对磷酸盐再吸收障碍。主征：2岁前开始发病，体矮，下肢进行性弯曲（O形腿）。颅骨变形，出牙晚。诊断：血磷低，血钙正常，尿磷高，血清碱性磷酸酶（AKp）增高，单用维生素D不能提高血磷。治疗：用双羟基钙化醇效果最佳，必要时补充磷。
（九）异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy）
又称硫酸脑苷脂贮积症。AR，分婴儿型、青少年型。因芳基硫酸酯酶A缺乏而发病。初期运动能力差，肌张力低，腱反射减弱。其后神经系统发生退行性变，智力进行性衰退，肌张力高，最后出现去大脑样强直姿态。诊断：①神经传导时间减少，周围神经活检有异染物质；②酶学分析。预后不佳。
（十）Smith-Lemili-Opitz综合征（SLOS）
AR，发病率l／9000，1982年Lawry发现本病为第二常见的隐性遗传病，故引起重视。本病为胆固醇合成酶缺陷。男性隐睾、尿道下裂，智力低下，小头，面容特殊：小颌、短鼻、鼻孔向前，腭裂；多指，骨骼异常，幽门狭窄等。
四、神经系统疾病
（一）小头畸形（microcephaly）
AR，发病率约2．5／10万。主征：严重智力低下，头小（头围比同龄儿童的平均值小3个标准差以下，重量为正常脑的1／3—1／4），前额低斜，前囟小而早闭。其他：体矮，耳大，枕平。诊断时应排除环境因素、染色体综合征所致小头畸形；并应与AD型小头畸形（智力、体高可正常）、狭颅症（矢状缝、冠状缝早闭、尖头、舟状头或三角形头等）相鉴别。
（二）肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）
又称Wilson病。AR，发病率约1／万。因铜蓝蛋白合成障碍致铜在脑（豆状核）、肝、肾沉积而发病。主征：角膜周边有黄棕色或黄绿色角膜色素环（KF环）。肝大、硬化并伴有黄疸，蜘蛛痣，腹水；锥体外系症；有肾功损害症状。血清铜酶活力降低。其他：面具式脸孔，手足徐动式舞蹈状运动，口齿不清，癫痫，晚期精神表现忧郁、痴呆。预后不佳，50％死于发病后4—5年。治疗：限制铜的摄入，应用排铜剂（如口服青霉胺等），效较好；口服锌剂的优点是毒性低、疗效好、价格低。
五、皮肤疾病
（一）结节性硬化（tuberous sclerosis）
AD，外显率低，发病率1／1．5万－1／2万。主征：智力障碍，癫痫，面颊部、鼻沟处有黄色至红褐色小结节性丘疹，随年龄增大增多，融合成结节、斑块，丘疹表面常伴毛细血管扩张，组织病理示血管纤维瘤。其他：脑、肺、肾等常并发肿瘤并引起相应症状。脑组织可有结节性硬化改变。眼常有视网膜错构瘤。轻型者只有皮肤损害；有神经系统或内脏肿瘤者预后差。
（二）多发性神经纤维瘤（multiple neurofibromatosis）
AD，发病率l／2000，为神经、皮肤先天发育不良。主征：幼年甚至出生时即发病，身体各处有牛奶咖啡斑，多发性神经纤维瘤，常累及听神经、肾上腺、垂体、甲状腺、脑，引起相应症状。其他：智力差、耳聋、各种骨骼缺陷、体格发育差等。深部器官的瘤体可产生压迫或破坏性改变，应予手术切除。
（三）早老症（progeria）：
又称Hutchinson——Gilford早老综合征。AR。主征：婴儿期即开始衰老，毛囊退化，脱发，掉牙，皮肤薄、萎缩干燥，皮下脂肪消失，骨发育不全，5岁即可出现动脉粥样硬化。其他：矮小，各关节纤维变性、发硬、活动受限；各种症状将日益明显、加重。预后不佳，常于20岁前死于动脉粥样硬化。
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